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Independientemente de que se llegue a un diagnóstico fino del tipo de trastorno depresivo, si la situación anímica supone una limitación en las actividades habituales del paciente, o una disminución de su capacidad funcional en cualquiera de sus esferas (social, laboral, etc.) se considera adecuada la instauración de un tratamiento. El fin del tratamiento es el de mejorar la situación anímica, así como restaurar un adecuado funcionamiento de las capacidades socio-laborales y mejorar, en general, la calidad de vida del paciente, disminuyendo la morbilidad y mortalidad, y evitando en lo posible las recaídas.

La selección del tratamiento dependerá del resultado de la evaluación. Existe una gran variedad de medicamentos antidepresivos y psicoterapias que se pueden utilizar para tratar los trastornos depresivos.
Los psiquiatras tienen competencias en recetar medicamentos. Los psicólogo (y la persona específicamente formada en ello, por jemplo mediante un máster) tienen competencias en psicoterapia u otras formas de intervención psicoterapeuta desde la modificación de conducta y terapia de conducta(véase psiquiatría y psicología). En ámbos casos, dependiendo del diagnóstico del paciente (según el modelo médico)y de la gravedad de los síntomas (muy especialmente el la terapia de conducta).

Según la revista científica Psicothema, que realizó una revisión en el año 2001, concluyó que tan sólo en el trastorno bipolar y esquizofrenia resultaba mejor tratamiento el farmacológico que el psicológico. Es decir, para el resto de trastornos revisados en este artículo algunas psicoterapias muestran experimentalmente mejores resultados que el psicofarmacológico. No hay datos tan claros sobre la combinación de ambos tratamientos.

Farmacológico
El tratamiento con antidepresivos es el único que ha demostrado una evidencia significativa de efectividad en depresiones mayores (graves) y en depresiones psicóticas (solos o en combinación con psicoterapia. Recuérdese que "grave" refiere a un diagnóstico clínico, no al uso coloquial del término). Para el resto de depresiones, la psicoterapia se ha mostrado más eficaz que el tratamiento farmacológico.
De hecho, cuando determinados problemas personales como aislamiento, falta de apoyo, déficits en habilidades sociales, determinadas creencias... están relacionadas con la depresión, su tratamiento con antidepresivos tiene una alta tasa de recaída a los pocos años.

No se han evidenciado diferencias entre la eficacia de los diferentes tipos de antidepresivos, cuyas principales diferencias estriban más en el tipo de efectos secundarios que pueden provocar. En general, los pacientes presentan mejor tolerancia a los modernos inhibidores selectivos de recaptación de serotonina que los clásicos antidepresivos tricíclicos y heterocíclicos.

La decisión de emplear uno u otro se basa en criterios como la buena respuesta a un fármaco determinado en episodios previos o en familiares de primer grado, la tolerancia a los posibles efectos secundarios, las interacciones posibles con el tratamiento habitual del paciente, el precio o la existencia de alguna contraindicación relativa, por la presencia de otra enfermedad.

Hay que tener en cuenta que el efecto antidepresivo tarda unas dos semanas en aparecer, aumentando progresivamente hasta su pico de máxima eficacia en torno a los dos meses. Aún no es conocido del todo porqué tarda este periodo.

Los principales grupos de fármacos antidepresivos son los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la enzima monoamino-oxidasa (IMAO), aunque se están incorporando nuevos grupos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (como la venlafaxina) o los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (reboxetina). En mayor o menor grado, todos ellos pueden presentar algunos efectos secundarios, principalmente sequedad de boca, estreñimiento, mareos, náuseas, insomnio o cefalea, siendo los de las últimas generaciones los mejor tolerados.

El tratamiento con antidepresivos debe mantenerse durante seis a doce meses, para evitar el riesgo de recaídas, aunque el efecto completo puede conseguirse al mes del inicio del tratamiento. Hay que tener en cuenta que la causa más frecuente de respuesta terapéutica débil es una mala cumplimentación del tratamiento indicado (abandonos, olvidos, etc.). En torno al 25 por ciento de los pacientes abandonan el tratamiento en el primer mes, un 44 por ciento en el primer trimestre, y un 60 por ciento de los pacientes dentro de los seis meses iniciales.

Recientemente se han publicado resultados que hacen pensar que la fluoxetina (Prozac) no es en realidad un medicamento tan efectivo contra la depresión como se había anunciado y creído (debido a lo que parece haber sido una manipulación comercial de los datos científicos presentados inicialmente).

Psicoterapia
Muchas formas de psicoterapia, incluso algunas terapias a corto plazo (10-20 semanas), pueden ser útiles para los pacientes deprimidos. Ayudan a los pacientes a analizar sus problemas y a resolverlos, a través de un intercambio verbal con el terapeuta. Algunas veces estos diálogos se combinan con "tareas para hacer en casa" entre una sesión y otra. Los profesionales de la psicoterapia que utilizan una terapia "de comportamiento" procuran ayudar a que el paciente encuentre la forma de obtener más satisfacción a través de sus propias acciones. También guían al paciente para que abandone patrones de conducta que contribuyen a su depresión como causa y consecuencia (mantenedores)

La última revisión sistemática sobre el tema, de Hollon y Ponniah (2010), indica que existen tres psicoterapias que han demostrado ser eficaces y específicas para el tratamiento de la depresión, que son la psicoterapia interpersonal, la psicoterapia cognitiva y la psicoterapia conductual. Otros formas de psicoterapia como la psicoterapia dinámica breve y la focalizada en la emoción, se consideran posiblemente eficaces, aunque necesitan más estudio.

En los cuadros depresivos severos, para obtener mejores resultados (en especial los que son recurrentes) por lo general requieren medicamentos o terapia electroconvulsiva (TEC), esta última en condiciones especiales, al lado de una psicoterapia, o antes de ella.

Psicoterapia interpersonal
La psicoterapia interpersonal parte de la idea de que la depresión está provocada por muchas causas pero que se da en un contexto interpersonal, y entender ese contexto es básico para poder recuperarse de la depresión y evitar recaídas futuras.

Este tratamiento se hace en 16 sesiones de 1 hora, que comprenden tres fases. En la primera fase (1ª-3ª), el terapeuta explica en qué consiste la depresión y estudia con el paciente el entorno y el momento en que apareció. En la segunda fase (4ª-12ª), se establece un tema de conversación (o área problema) que está relacionada con el inicio o el mantenimiento de la depresión. Hay 4 temas: la no superación de la muerte de un ser querido (duelo complicado), el conflicto con un ser querido (disputa de rol), el bloqueo para adaptarse a un cambio vital (transición de rol) o la carencia de relaciones con los demás (déficit interpersonal). Durante esta fase se dialoga con el terapeuta para llegar a superar la pérdida del ser querido, resolver el conflicto, adaptarse al cambio o mejorar las relaciones con los demás. En la tercer fase (13ª-16ª), se revisan los logros y se despiden terapeuta y paciente.

Esta psicoterapia se basa en los estudios de Gerald Klerman y Myrna Weissman. Existe un libro para terapeutas muy completo llamado "Comprehensive guide to interpersonal psychotherapy", de Myrna Weissman, publicado en 2000.

Para pacientes y el público en general, existe un libro de autoayuda en español llamado "Afronta tu depresión con psicoterapia interpersonal", de Juan García y Pepa Palazón, publicado en 2010 y prologado por Myrna Weissman.

Terapia cognitiva
La terapia cognitiva parte de la idea de que la depresión se produce por una alteración en la forma de pensar, que a su vez afecta a la forma de sentir y de comportarse. El terapeuta ayuda al paciente a analizar los errores que hay en su pensamiento (lo que se llaman distorsiones cognitivas) para que el paciente piense de una forma más realista, que le ayude a sentirse mejor y a tomar decisiones para resolver sus problemas. El terapeuta suele mandar tareas para casa y experimentos para que el paciente ponga a prueba su forma de pensar.
Esta forma de psicoterapia se basa en los estudios de Aaron Beck. En español existe un libro para terapeutas publicado por Judith Beck (su hija), que se llama "Terapia cognitiva". Para pacientes y público en general, existen muchos libros basados en este método como "Sentirse bien", de David Burns.

Terapia conductual
Bajo el término de terapia conductual, se incluyen distintas formas de tratamiento que tienen en común el análisis de la conducta del paciente. Se le ayuda al paciente a programar actividades gratificantes y a organizar su tiempo. También se le ayuda a ser más asertivo y más sociable, utilizando para ello el juego de rol y ayudándole a exponerse a situaciones sociales que suele evitar por miedos diversos.
Para terapeutas existe un libro sobre este método llamado "Behavioral activation for depression: a clinican's guide" de Christopher Martell publicado en 2010.

Psicoterapias psicodinámicas breves
La psicoterapia psicoanalítica elabora estrategias de afloramiento del yo intrapsíquico, oculto en el inconsciente del paciente, y origen de la sintomatología. El trastorno depresivo se expresaría como resultado de la pugna entre los mecanismos de defensa del paciente y sus impulsos. Las técnicas de psicoterapia psicodinámica breve pretenden investigar y alumbrar esos conflictos para su resolución en la esfera consciente, a través de un número limitado de sesiones.

Otros tratamientos: TEC, luminoterapia, herbolaria
La terapia electroconvulsiva (TEC o "electroshock") se ha empleado en ocasiones en pacientes con depresión grave y en situaciones en las que los pacientes que no podían tomar antidepresivos. La TEC puede ser efectiva en casos en que los medicamentos antidepresivos no proporcionan un alivio suficiente. En los últimos años la TEC se ha perfeccionado mucho. Antes de administrar el tratamiento, que se hace bajo anestesia de duración breve, se administra un relajante muscular. Se colocan electrodos en sitios precisos de la cabeza, para enviar los impulsos eléctricos. La estimulación ocasiona una convulsión breve (aproximadamente 30 segundos) dentro del cerebro. La persona que recibe TEC no percibe conscientemente el estímulo eléctrico. Para obtener el máximo beneficio terapéutico, se requieren varias sesiones de TEC, usualmente programadas con un promedio de tres por semana.

La luminoterapia o fototerapia presenta una eficacia científica probada en todo tipo de depresiones, muy especialmente en las depresiones ligadas a los cambios estacionales.
Fatiga, somnolencia excesiva, desánimo e irritabilidad pueden sorprender a una persona que durante la mayor parte del año lleva una vida normal y, cuando llegan los meses de frío, aprecia un cambio considerable en su carácter, independientemente de que exista o no una depresión leve o manifiesta el resto del año. Si la tendencia persiste y aumenta el desánimo a medida que los días se acortan, entonces es muy probable que esté padeciendo algún tipo de trastorno afectivo estacional (SAD, por las siglas, en inglés, de seasonal affective disorder). Las personas que padecen este tipo específico de depresión experimentan un estado de ánimo melancólico únicamente durante los meses de otoño e invierno, y su tristeza se abate sólo hasta que regresan la primavera y el verano.

En los últimos años, el uso de hierbas para el tratamiento tanto de la depresión como de la ansiedad ha generado un gran interés. La planta conocida popularmente como hierba de San Juan o corazoncillo o incluso hipérico (el nombre científico es Hypericum perforatum) es una hierba muy utilizada en Europa para el tratamiento de la depresión moderada, y ha captado recientemente la atención de los investigadores de todo el mundo. Ha sido usada durante siglos como parte de muchos remedios naturales y populares. En Alemania, el Hypericum se utiliza hoy día para el tratamiento de la depresión más que cualquier otro antidepresivo. Sin embargo, la eficacia de esta hierba no se ha aclarado porque los estudios científicos que se han llevado a cabo se realizaron únicamente a corto plazo y utilizaron dosis diferentes.

La FDA de los Estados Unidos hizo un anuncio oficial para la salud pública el 10 de febrero de 2000. En él se afirma que la hierba de San Juan parece actuar a través de una de las vías metabólicas usadas por otros medicamentos (algunos agentes anticonvulsivos).